化合物專利主要包含兩大類，一種是開發(fā)化合物結(jié)構(gòu)，也就是產(chǎn)品專利；一種是開發(fā)現(xiàn)有化合物的制備方法，也就是方法專利。而化合物制備方法專利審查過程中，審查員經(jīng)常會(huì)以“單個(gè)或多個(gè)現(xiàn)有技術(shù)公開了相似的反應(yīng)路線，或?qū)⒍鄠€(gè)現(xiàn)有技術(shù)公開的反應(yīng)路線拼接得到本申請(qǐng)的技術(shù)方案”為理由，認(rèn)定專利不具備創(chuàng)造性。遇到這種情況，我們應(yīng)該如何有效答復(fù)，提高授權(quán)率呢？

下面小編結(jié)合具體案例來進(jìn)行說明。

本案的原始獨(dú)立權(quán)利要求1如下：

一種加巴噴丁的制備方法，其特征在于，以環(huán)己基氯為原料，經(jīng)過氰化、取代、加氫反應(yīng)生成產(chǎn)物，合成路線如下所示：

審查員對(duì)本案發(fā)出了如下的第一次審查意見通知書：

權(quán)利要求1請(qǐng)求保護(hù)一種加巴噴丁的制備方法。

對(duì)比文件1（US5068413A，公開日1991年11月26日）公開了一種加巴噴丁的制備方法，并具體公開了以下內(nèi)容：

加巴噴丁制備：將 3g（1-氰基環(huán)己基）-乙酸在 10.5ml 甲醇中的溶液在 10 巴氫氣壓力和 30℃下在銠-碳（5%）存在下氫化 5 小時(shí)。過濾反應(yīng)混合物，濾液在 30℃下在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸發(fā)。結(jié)晶殘余物與異丙醇一起攪拌，抽濾出結(jié)晶物，在30℃下在真空干燥箱中干燥至恒重。得到 2.0g 標(biāo)題化合物（參見 Scheme1 和實(shí)施例4）。可見，對(duì)比文件 1 公開了一種加巴噴丁的制備方法，同樣包括了由化合物 4 制備得到產(chǎn)物加巴噴丁。

可見，對(duì)比文件1公開了本申請(qǐng)權(quán)利要求1中化合物4制備目標(biāo)化合物Ⅰ的反應(yīng)路線。

針對(duì)化合物1-4，審查意見指出：

對(duì)比文件2：公開了以相應(yīng)的環(huán)烷基氰為原料，先引入烷基保護(hù)的酯基，再水解得到相應(yīng)的氰基環(huán)烷基乙酸。

上述6-8對(duì)應(yīng)本申請(qǐng)權(quán)利要求1中化合物2-化合物4的制備過程。

對(duì)比文件3：公開了一種由芳基鹵化物制備芳基腈的方法，并具體公開了以下內(nèi)容：由芳基鹵化物制備芳基腈的方法的反應(yīng)式為：

其中芳基鹵化物中的 Ar為各種取代的芳基，包括沒有取代基的芳基、供電子基取代的芳基和吸電子基取代的芳基，芳基為苯基、稠環(huán)芳烴或雜環(huán)芳烴，鹵素X為碘和溴，芐氰中的 Ar’為各種取代的苯基，包括沒有取代基的苯基、供電子基取代的苯基和吸電子基取代的苯基，芐氰中的R為氫或甲基。

對(duì)應(yīng)本申請(qǐng)權(quán)利要求1中化合物1-化合物2的制備過程。

一通后修改后的權(quán)利要求1如下：

1.一種加巴噴丁的制備方法，其特征在于，以環(huán)己基氯為原料，經(jīng)過氰化、取代、加氫反應(yīng)生成產(chǎn)物，合成路線如下所示：

包括以下步驟：

1）環(huán)己基氯加入溶劑，與氰化四丁基銨混合，加入催化劑進(jìn)行氰化反應(yīng)，萃取、濃縮得到化合物2；所述環(huán)己基氯與氰化四丁基銨的摩爾比為1：1.8或1：2.0；所述催化劑為CuI和TBAI；所述的TBAI與氰化四丁基銨的摩爾比為1：15-40；所述的氰化反應(yīng)的溫度為20-30℃，反應(yīng)時(shí)間為10-24h；

2）化合物2加溶劑溶解，降溫，加入二異丙基氨基鋰，反應(yīng)一段時(shí)間后滴加溴乙酸叔丁酯，萃取、濃縮、純化得到反應(yīng)得化合物3；所述的二異丙基氨基鋰、溴乙酸叔丁酯與化合物2的摩爾比為1-2：1-1.5：1；

3）化合物3加鹽酸-二氧六環(huán)溶解，反應(yīng)得化合物4；

4）化合物4加入催化劑和助劑，通入氫氣，反應(yīng)得到產(chǎn)物Ⅰ，用甲醇和水5：3的混合液進(jìn)行重結(jié)晶；所述的催化劑為鈀碳，所述的助劑選自氫氧化鈉、甲酸、乙酸、三乙胺中的至少一種。

對(duì)此，申請(qǐng)人在一通答復(fù)時(shí)進(jìn)行了以下申辯：

根據(jù)創(chuàng)造性答復(fù)三步法：

1）確定最接近的現(xiàn)有技術(shù)，對(duì)比文件1；

2）確定區(qū)別特征和實(shí)際解決的技術(shù)問題：

本申請(qǐng)權(quán)利要求1與對(duì)比文件1相比，區(qū)別技術(shù)特征至少在于：

1.化合物1-化合物4的制備方法不同

對(duì)比文件1：不涉及

本申請(qǐng)權(quán)利要求1：限定了化合物1-化合物4的制備，合成路線如下所示：

2.限定了化合物1-化合物4制備過程中的具體參數(shù)

對(duì)比文件1：不涉及

本申請(qǐng)權(quán)利要求1：限定了環(huán)己基氯與氰化四丁基銨的摩爾比為1：1.8或1：2.0；限定了步驟1）所述催化劑為CuI和TBAI；限定了所述的TBAI與氰化四丁基銨的摩爾比為1：15-40；步驟1）所述的氰化反應(yīng)的溫度為20-30℃；限定了步驟2）所述的二異丙基氨基鋰、溴乙酸叔丁酯與化合物2的摩爾比為1-2：1-1.5：1。

3、由化合物4制備加巴噴丁所用的助劑不同

對(duì)比文件1：不涉及

本申請(qǐng)權(quán)利要求1：由化合物4制備加巴噴丁，使用助劑氫氧化鈉、甲酸、乙酸、三乙胺中的至少一種。

4、產(chǎn)物純化方法不一樣

對(duì)比文件1：過濾反應(yīng)混合物，濾液在 30℃下在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸發(fā)。結(jié)晶殘余物與異丙醇一起攪拌，抽濾出結(jié)晶物，在 30℃下在真空干燥箱中干燥至恒重。

本申請(qǐng)權(quán)利要求1：用甲醇和水5：3的混合液進(jìn)行重結(jié)晶，得到產(chǎn)物

實(shí)際解決的技術(shù)問題：

本申請(qǐng)說明書第[0049]-[0075]段記載了實(shí)施例1-4所制備的加巴噴丁的純度和收率

可以得到如下事實(shí)1：本申請(qǐng)通過提供了一種新的加巴噴丁的制備方法，得到了高純度、高收率的加巴噴丁。

3）判斷非顯而易見性

對(duì)于區(qū)別技術(shù)特征（1），雖然對(duì)比文件2公開了以相應(yīng)的環(huán)烷基氰為原料，先引入烷基保護(hù)的酯基，再水解得到相應(yīng)的氰基環(huán)烷基乙酸。

對(duì)比文件3公開了 一種由芳基鹵化物制備芳基腈的方法。

但是，對(duì)比文件2公開的化合物6-8的制備與本申請(qǐng)權(quán)利要求1化合物2-4制備的化合物結(jié)構(gòu)的母核不一致，僅反應(yīng)類型相同。對(duì)比文件3本申請(qǐng)權(quán)利要求1化合物1-2制備的化合物結(jié)構(gòu)的母核也不一致，僅反應(yīng)類型相同。與而針對(duì)相同類型的反應(yīng)，化合物結(jié)構(gòu)不同，對(duì)產(chǎn)物的收率和純度均有影響，且這種影響是不可預(yù)測的。

對(duì)于區(qū)別技術(shù)特征（2），針對(duì)制備過程中的具體參數(shù)不同，答復(fù)的要點(diǎn)主要為：

相同的反應(yīng)路線，要看反應(yīng)的具體參數(shù)，如溫度、反應(yīng)物配比、反應(yīng)所用的催化劑、酸、堿等。

如：對(duì)應(yīng)于本申請(qǐng)的步驟1），化合物1制備化合物2，本申請(qǐng)限定了環(huán)己基氯與氰化四丁基銨的摩爾比為1：1.8或1：2.0（對(duì)比文件3披露的芳基鹵化物和芐氰的摩爾比為1：1.5），本領(lǐng)域的技術(shù)人員公知，反應(yīng)底物的配比不同，對(duì)產(chǎn)物的收率和純度有影響，但是該影響是不可預(yù)測的。

再者，本申請(qǐng)權(quán)利要求1限定了氰化反應(yīng)的溫度為20-30℃，對(duì)比文件3氰化反應(yīng)的溫度為160℃，本申請(qǐng)的反應(yīng)條件更溫和，對(duì)比文件3收率為66%-97%，本申請(qǐng)步驟1）氰化反應(yīng)的收率為：

可見，在反應(yīng)條件更溫和的情況下，本申請(qǐng)的收率不小于對(duì)比文件3，取得了預(yù)料不到的技術(shù)效果。

然后，本申請(qǐng)限定了所述的二異丙基氨基鋰、溴乙酸叔丁酯與化合物2的摩爾比為1-2：1-1.5：1；如上所述，原料的配比不同，對(duì)產(chǎn)物的收率和純度有影響，但是該影響是不可預(yù)測的。

對(duì)于區(qū)別技術(shù)特征（3），本申請(qǐng)權(quán)利要求1限定由化合物4制備加巴噴丁，使用助劑氫氧化鈉、甲酸、乙酸、三乙胺中的至少一種。對(duì)比文件1未使用助劑，且對(duì)比文件1的收率為62.5%，基于本申請(qǐng)解決的實(shí)際問題為提供一種高收率且高純度的加巴噴丁的制備方法，本領(lǐng)域的技術(shù)人員無法通過對(duì)比文件1得到選擇何種助劑可以實(shí)現(xiàn)本申請(qǐng)的技術(shù)效果。

對(duì)比文件2和3不涉及上述特征。

對(duì)于區(qū)別技術(shù)特征（4），本申請(qǐng)權(quán)利要求1限定了產(chǎn)物的純化方式，用甲醇和水5：3的混合液進(jìn)行重結(jié)晶，得到產(chǎn)物；對(duì)比文件1過濾反應(yīng)混合物，濾液在 30℃下在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸發(fā)。結(jié)晶殘余物與異丙醇一起攪拌，抽濾出結(jié)晶物。本領(lǐng)域的研究人員公知，純化方法不同，對(duì)產(chǎn)物的收率和純度均有影響，且這種影響是不可預(yù)測的。

綜上，本申請(qǐng)權(quán)利要求1相對(duì)于對(duì)比文件1具有突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)及顯著的進(jìn)步，具備創(chuàng)造性。

總結(jié)：

1. 反應(yīng)條件相同，要看反應(yīng)物是否一致，如反應(yīng)物不同或者僅僅母核相同，甚至有些只有反應(yīng)的官能團(tuán)一致，那對(duì)最終的產(chǎn)物都是有很大影響的。

2. 反應(yīng)路線相同，那就要從具體的條件入手，反應(yīng)條件是否更溫和、反應(yīng)是否更容易達(dá)成、反應(yīng)物的配比是否一致等等。

3. 要深入技術(shù)方案去分析技術(shù)特征, 分析的越細(xì)，越容易找到辯解點(diǎn)；仔細(xì)對(duì)比申請(qǐng)文本技術(shù)方案與對(duì)比文件技術(shù)方案細(xì)節(jié)上的不同。

更多交流，歡迎關(guān)注公眾號(hào)
加好友進(jìn)群邀請(qǐng)
獲取課程、直播、學(xué)習(xí)資料