根據(jù)《中國藥典》中對于藥品雜質(zhì)的定義,藥品雜質(zhì)包括有機雜質(zhì)、無機雜質(zhì)和殘留溶劑,即所有影響藥品純度的物質(zhì)均被稱為雜質(zhì)。
因此,無論是原研藥還是仿制藥企業(yè),在藥物的研發(fā)生產(chǎn)中均離不開對藥品雜質(zhì)的研究。
常見的雜質(zhì)相關(guān)的專利申請包括如下兩種情形:
▼ 情形一
申請日前現(xiàn)有技術(shù)中并未公開該雜質(zhì)化合物,本發(fā)明首次發(fā)現(xiàn)該雜質(zhì)化合物,旨在對該雜質(zhì)化合物及其制備方法,或者僅對該雜質(zhì)化合物的制備方法進行保護。
▼ 情形二
在申請日前該雜質(zhì)化合物在現(xiàn)有技術(shù)中已公開,但現(xiàn)有技術(shù)中存在沒有公開的合成工藝、合成工藝復雜、反應(yīng)條件苛刻等原因,發(fā)明提供一種克服上述技術(shù)問題的新的制備方法。
在針對上述兩種情形的雜質(zhì)化合物的創(chuàng)新進行專利申請過程中,審查員對于雜質(zhì)化合物的認定存在一定的爭議。
經(jīng)對歷年結(jié)案的雜質(zhì)相關(guān)專利檢索分析發(fā)現(xiàn),實質(zhì)審查階段審查意見通知書的意見包括不具備創(chuàng)造性(法22.3)、公開不充分(法26.4)、不具備實用性(法22.4),尤其是2022年開始,基于實用性(法22.4)駁回雜質(zhì)相關(guān)專利的比例明顯增加。
本文將結(jié)合一個經(jīng)歷了一波三折的復審案例分析情形一中雜質(zhì)化合物的可專利性,以對后續(xù)該類主題專利申請過程提供參考。
【案例詳情】
專利CN2022108707710 一種烏拉地爾雜質(zhì)化合物、制備方法及其應(yīng)用。權(quán)利要求1要求保護如下式I的雜質(zhì)化合物。
式I
該專利要解決的技術(shù)問題:如上式I雜質(zhì)尚無標準品在售,也無文獻報道,無法對烏拉地爾或鹽酸烏拉地爾中可能存在一潛在雜質(zhì)進行有效的質(zhì)量控制。
該專利說明書中記載了所述雜質(zhì)化合物的制備實施例以及將該雜質(zhì)化合物作為對照品對烏拉爾進行純化將特定雜質(zhì)含量控制在0.1%以下用途驗證實施例。
第一次駁回
實審階段以不符合專利法26.3款規(guī)定的公開充分為由駁回該專利。
具體理由為:
通過已知純化方法即可將式I雜質(zhì)含量降低至藥典及ICH Q3A限定的0.1%以下,說明書也未記載該雜質(zhì)化合物是否具有生物作用或毒性、對于藥品的質(zhì)量是否具有不良影響。因此本領(lǐng)域技術(shù)人員無法認定式I雜質(zhì)化合物在產(chǎn)業(yè)上具有質(zhì)量控制的需求,不具有制備工藝質(zhì)量控制對照品的用途的問題。
撤銷駁回決定
申請人對上述駁回決定不服,提出了復審請求。
復審階段,合議組認為專利符合公開充分的要求,撤銷了上述駁回決定。
決定要點如下:
(1)對于化學產(chǎn)品發(fā)明,如果說明書公開了所述化學產(chǎn)品的確認和化學產(chǎn)品的制備,且本領(lǐng)域技術(shù)人員結(jié)合現(xiàn)有技術(shù)和本申請說明書記載的內(nèi)容能夠預期所述化學產(chǎn)品能夠?qū)崿F(xiàn)至少一種用途,那么說明書就滿足公開充分的要求。
(2)藥典明確了在諸如現(xiàn)代色譜技術(shù)的分析技術(shù)中雜質(zhì)對照品的用途,也未否認提供雜質(zhì)含量更低的高質(zhì)量藥品在產(chǎn)業(yè)上的意義。
因此,提供信號雜質(zhì)含量低于0.1%以下的原料藥或高純度的信號雜質(zhì)對照品是產(chǎn)業(yè)上基于生產(chǎn)成本和使用需要可以進行的選擇。
(3)就本案而言,說明書附圖4所示的制備工藝已被現(xiàn)有技術(shù)公開,說明書實施例4表明,在粗品中雜質(zhì)I的含量超過0.1%面積,需經(jīng)過提純才能獲得雜質(zhì)I含量在0.1%面積以下的烏拉地爾精制品。
因此本領(lǐng)域技術(shù)人員有動機對烏拉地爾制品進行檢測并控制其中雜質(zhì)I的含量,在此基礎(chǔ)上,式I雜質(zhì)化合物是否具有毒副作用、提純方法是否被現(xiàn)有技術(shù)公開并不影響對本申請說明書公開充分的判斷。
第二次駁回
再次審查階段,對該案件重新審查后認為該雜質(zhì)化合物不具備專利法22.3的創(chuàng)造性,并最終以其不符合法22.3的規(guī)定駁回該專利。
駁回要點為:
在現(xiàn)有技術(shù)對比文件 1已公開了烏拉爾粗品制備工藝(與本發(fā)明附圖4記載的制備工藝相同)的情況下,出于對產(chǎn)品質(zhì)量檢測的目的,本領(lǐng)域技術(shù)人員容易想到對粗產(chǎn)品進行純度及雜質(zhì)結(jié)構(gòu)鑒定,當對對比文件1已公開的所述粗品進行產(chǎn)品分析時,容易通過常規(guī)分離鑒定和結(jié)構(gòu)表征方法確定雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)。
因此,出于對藥品生產(chǎn)工藝雜質(zhì)分析的普遍需求以及對已有合成路線的分析、鑒定,本領(lǐng)域技術(shù)人員容易獲得所述烏拉爾雜質(zhì)式I的結(jié)構(gòu)。
在對比文件1的基礎(chǔ)上結(jié)合本領(lǐng)域常規(guī)技術(shù)手段得到權(quán)利要求1保護的技術(shù)方案,對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的,因此,權(quán)利要求1不具備創(chuàng)造性。
由該案例可以看出:
1
對于已公開的藥物制備過程1中產(chǎn)生的未明確其結(jié)構(gòu)的雜質(zhì),在說明書中對其結(jié)構(gòu)進行確認、公開其制備方法的情況下,記載其作為雜質(zhì)對照品這一用途,即可滿足專利法26.3公開充分的要求。
2
本案并未指出所述雜質(zhì)化合物的實用性問題。即認可了該案中雜質(zhì)化合物的實用性。
而且,結(jié)合合議組觀點“根據(jù)藥典的規(guī)定,提供雜質(zhì)對照品以獲得雜質(zhì)含量更低的藥品在產(chǎn)業(yè)上有其必要性,”可以得知,在說明書中充分記載對該已公開藥物的雜質(zhì)化合物的含量進行控制的情況下,雜質(zhì)化合物具備專利法22.4規(guī)定的實用性。
3
對于該雜質(zhì)化合物,其主要用途是作為雜質(zhì)對照品,其所取得的技術(shù)效果也是本領(lǐng)域技術(shù)人員容易想到的,即并未取得預料不到的技術(shù)效果,僅從雜質(zhì)作為質(zhì)量控制對照品的角度闡述創(chuàng)造性往往授權(quán)難度較大。本案例中僅記載了所述雜質(zhì)化合物的作為雜質(zhì)對照品的用途,并未記載所述雜質(zhì)化合物的其它性能數(shù)據(jù)。因此,當審查意見指出該雜質(zhì)化合物的創(chuàng)造性問題時,很難基于當前申請文件克服創(chuàng)造性問題。
關(guān)于雜質(zhì)化合物專利申請的一些思考:
1
對于已知藥物中的未公開雜質(zhì),在無法提供所述雜質(zhì)化合物的藥理或毒理數(shù)據(jù)的情況下,應(yīng)盡量充分的公開該已知藥物的制備工藝、雜質(zhì)含量控制等信息,以體現(xiàn)要保護的雜質(zhì)化合物進行含量控制的必要性,以滿足法22.4及26.3規(guī)定的實用性及公開充分的要求。
2
對于新結(jié)構(gòu)的雜質(zhì)化合物,盡可能地提供能體現(xiàn)其具備預料不到的技術(shù)效果的實驗數(shù)據(jù),如某方面的生物活性2,以滿足法22.3規(guī)定的創(chuàng)造性的要求。
*備注:
(1)對于“已公開藥物的的制備過程”所述的藥物,可以是已上市藥物,也可能是未上市藥物,現(xiàn)有文獻已公開了該藥物的制備工藝。
(2)可參考典型案例四環(huán)制藥關(guān)于雜質(zhì)化合物的專利CN201110006357.7保護一種雜質(zhì)化合物,申請文件中考察了所述化合物的殺蟲活性。
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