根據(jù)審查指南的規(guī)定，如果一項(xiàng)申請(qǐng)?jiān)谝粋€(gè)權(quán)利要求中限定多個(gè)可并列的可選擇要素，則構(gòu)成“馬庫(kù)什”權(quán)利要求。馬庫(kù)什權(quán)利要求是以通式化合物表示一類(lèi)具有共同主體結(jié)構(gòu)、不同取代基的性能或作用相同的化合物。

由于馬庫(kù)什權(quán)利要求中包含多個(gè)可選擇要素，一旦獲得授權(quán)，將獲得較為寬泛、有時(shí)甚至超出其對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的貢獻(xiàn)的保護(hù)范圍。這正因?yàn)檫@一點(diǎn)，使得馬庫(kù)什權(quán)利要求的支持性、創(chuàng)造性等問(wèn)題在無(wú)效階段甚至是司法審判階段面臨較大的挑戰(zhàn)。

本文借助近期公布的2021年十大無(wú)效復(fù)審案例中的“被取代的多環(huán)性氨基甲酰基吡啶酮衍生物的前藥”案，從馬庫(kù)什權(quán)利要求能否得到說(shuō)明書(shū)支持的角度進(jìn)行分析探討，以期為馬庫(kù)什權(quán)利要求的撰寫(xiě)提供一些參考。

專(zhuān)利201180056716.8的授權(quán)文本中權(quán)利要求1中保護(hù)式(I)所示的化合物、或其制藥上可接受的鹽：

上式(I)中， B1為NR7a，以及B2為CR5aR6a，

R5a為氫，R6a為氫，以及低級(jí)烷基是碳原子數(shù)為1～6的直鏈或支鏈狀的烷基；低級(jí)亞烷基是2價(jià)的碳原子數(shù)為1～6的直鏈或支鏈狀的烷基；

R3a和R6a可與相鄰的原子一起形成5～7元的雜環(huán)，

雜環(huán)為在環(huán)內(nèi)具有1個(gè)以上從O、S和N中任意選擇的相同或不同雜原子的5～6元的芳香族雜環(huán)、4～8元的非芳香族雜環(huán)。

另外，對(duì)PR及R7a的可選變量限定了較大的范圍，同時(shí)對(duì)這些可選要素限定了進(jìn)一步的二次及三級(jí)取代范圍。

請(qǐng)求人認(rèn)為在R3a和R6a不成環(huán)（以下簡(jiǎn)稱(chēng)二環(huán)化合物）和成環(huán)（以下簡(jiǎn)稱(chēng)三環(huán)化合物）時(shí)，二者在主體環(huán)結(jié)構(gòu)上存在明顯差異，基于此，提出權(quán)利要求1-9得不到說(shuō)明書(shū)的支持的無(wú)效理由，理由主要如下：

（1）權(quán)利要求1定義的“三環(huán)化合物”中涵蓋了大量結(jié)構(gòu)差異巨大的化合物，說(shuō)明書(shū)僅制備得到部分雜環(huán)類(lèi)型，無(wú)法確信能夠通過(guò)說(shuō)明書(shū)給出的方法制備獲得權(quán)利要求1要求保護(hù)的所有三環(huán)化合物。

（2）根據(jù)證明2及專(zhuān)利權(quán)的自認(rèn)，可以判斷本發(fā)明屬于構(gòu)效關(guān)系密切、可預(yù)測(cè)性低的領(lǐng)域，但本發(fā)明說(shuō)明書(shū)中僅記載其中一個(gè)化合物的效果數(shù)據(jù)（參考例682），且證據(jù)1表明該效果數(shù)據(jù)有誤。說(shuō)明書(shū)中沒(méi)有給出足以證明權(quán)利要求1的“三環(huán)化合物”均能實(shí)現(xiàn)預(yù)期效果的效果實(shí)施例。

（3）說(shuō)明書(shū)記載的前藥化合物實(shí)施例1-241中，所有具體前藥化合物均為“二環(huán)化合物”，也即，說(shuō)明書(shū)未公開(kāi)任何“三環(huán)”化合物前藥的實(shí)施例，基于前藥化合物的制備以及前藥化合物到達(dá)作用部位之后是否可以釋放原藥均與原藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)密切相關(guān)，本領(lǐng)域技術(shù)人員難以確信權(quán)利要求1限定的三環(huán)化合物前藥均能發(fā)揮藥理作用。

合議組認(rèn)定上述無(wú)效理由不成立，理由如下：

1、對(duì)于“三環(huán)化合物”的制備，本專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)提供了這種三環(huán)化合物的一般性合成步驟示例（說(shuō)明書(shū)第1281段），并提供了6個(gè)落在權(quán)利要求1保護(hù)范圍內(nèi)的母體化合物的合成例，還提供了結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)。這6個(gè)化合物屬于不同類(lèi)型的雜環(huán)。基于本專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)中公開(kāi)的這些內(nèi)容，本領(lǐng)域技術(shù)人員完全能夠設(shè)計(jì)出三環(huán)化合物的合理制備方案，并進(jìn)行結(jié)構(gòu)確認(rèn)。

2、針對(duì)前藥的效果數(shù)據(jù)，本專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)首先記載了775個(gè)參考例化合物的制備和確認(rèn)，并針對(duì)392個(gè)化合物在試驗(yàn)例1和6的體外實(shí)驗(yàn)中測(cè)定其帽依賴(lài)性核酸內(nèi)切酶（CEN）抑制活性和CPE抑制效果。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠確認(rèn)，上述體外實(shí)驗(yàn)中，測(cè)定了母體化合物的IC50／EC50值，即能夠反映前藥化合物的藥理活性，而無(wú)需測(cè)定前藥化合物本身；事實(shí)上，在體外實(shí)驗(yàn)中直接以前藥化合物為試驗(yàn)對(duì)象也是沒(méi)有實(shí)際意義的，因?yàn)槿狈ι矬w的轉(zhuǎn)化。

3、關(guān)于構(gòu)效關(guān)系，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠通過(guò)對(duì)這些參考例化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和活性進(jìn)行總體分析，進(jìn)而概括出其構(gòu)效關(guān)系，即權(quán)利要求1中的通式所表示的二環(huán)結(jié)構(gòu)是基本核結(jié)構(gòu)，是所述化合物具有帽依賴(lài)性?xún)?nèi)切核酸酶抑制活性的母核，而其他位置取代基的變化基本不會(huì)對(duì)該活性是否存在產(chǎn)生影響。

4、關(guān)于前藥化合物能否轉(zhuǎn)化為母體化合物起效問(wèn)題，首先，基于說(shuō)明書(shū)的記載，前藥化合物與母體化合物的結(jié)構(gòu)差別僅在于-PR基團(tuán)和-OH，式I中的“PR”基團(tuán)是通過(guò)在生物體內(nèi)的生理?xiàng)l件下由藥物代謝酶、水解酶、胃酸、腸內(nèi)細(xì)菌等引起的分解反應(yīng)、而轉(zhuǎn)換為式(II)中的-OH基，進(jìn)而以母體化合物形式在體內(nèi)發(fā)揮藥理活性。這從請(qǐng)求人提供的公知常識(shí)性證據(jù)10和11以及試驗(yàn)例8的記載也可以得到驗(yàn)證。

基于上述理由，請(qǐng)求人主張的本專(zhuān)利權(quán)利要求1-9得不到說(shuō)明書(shū)支持的理由不能成立。

從前述案例可以看出，馬庫(kù)什權(quán)利要求能否得到說(shuō)明書(shū)的支持，一方面需要考慮說(shuō)明書(shū)的整體內(nèi)容，尤其是實(shí)施例的效果數(shù)據(jù)的記載，還要結(jié)合本領(lǐng)域技術(shù)人員的認(rèn)知水平，考慮要求保護(hù)的技術(shù)方案能否解決發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題并達(dá)到相應(yīng)的技術(shù)效果。

通過(guò)上述案例分析可以看出，對(duì)于馬庫(kù)什權(quán)利要求撰寫(xiě)時(shí)應(yīng)得到說(shuō)明書(shū)支持這一角度出發(fā)，思考此類(lèi)專(zhuān)利在撰寫(xiě)說(shuō)明書(shū)時(shí)需要注意以下幾個(gè)方面：

1、應(yīng)盡量記載通式中各變量的可選范圍、定義，優(yōu)選情形等。

2、通式化合物中存在的構(gòu)效關(guān)系，包括結(jié)構(gòu)共性部分/可選要素與藥物活性數(shù)據(jù)之間的對(duì)應(yīng)關(guān)系，可根據(jù)具體情況對(duì)含有不同共性部分或基本相同活性數(shù)據(jù)的化合物進(jìn)行分組、分梯度的概括、討論；

3、應(yīng)盡量結(jié)合制備實(shí)施例的具體化合物給出主要關(guān)于制備方法、表征方法、及效果數(shù)據(jù)的一般性說(shuō)明。如上案例中關(guān)于三環(huán)化合物的制備，雖然說(shuō)明書(shū)中沒(méi)有公開(kāi)權(quán)利要求1覆蓋的制備實(shí)施例，但根據(jù)說(shuō)明書(shū)的一般性記載，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)認(rèn)知水平可以設(shè)計(jì)并合成出這些化合物。

4、對(duì)于制備實(shí)施例及效果數(shù)據(jù)，應(yīng)根據(jù)通式化合物的可選要素進(jìn)一步分組情況提供代表性制備實(shí)施例以及效果數(shù)據(jù)，使得本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠依據(jù)該代表性化合物的制備/效果的記載，能夠合理預(yù)期與其結(jié)構(gòu)相似的其他化合物也能實(shí)現(xiàn)相同或基本相當(dāng)?shù)募夹g(shù)效果，解決該申請(qǐng)聲稱(chēng)的技術(shù)問(wèn)題。

5、可以考慮在說(shuō)明書(shū)中記載表格化合物的制備例，能在一定程度上對(duì)權(quán)利要求起到支持作用。題述專(zhuān)利在實(shí)施例667-775中記載了大量的制備例，僅提供了MS數(shù)據(jù)，而在合議組的認(rèn)定中也將這些表格制備例計(jì)入了制備例統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)中。

6、對(duì)于權(quán)利要求書(shū)應(yīng)基于說(shuō)明書(shū)記載的化合物合理上位，不建議寫(xiě)入無(wú)法得到說(shuō)明書(shū)支持的結(jié)構(gòu)，或者至少應(yīng)在從屬權(quán)利要求中去掉。另外，應(yīng)根據(jù)具體化合物的共性結(jié)構(gòu)/可選要素在權(quán)利要求中分梯度進(jìn)行保護(hù)。