伏立康唑的作用機(jī)制是抑制真菌中由細(xì)胞色素P450介導(dǎo)的14α-甾醇去甲基化，從而抑制麥角甾醇的生物合成。體外試驗(yàn)表明，伏立康唑具有廣譜抗真菌作用。伏立康唑?qū)δ钪榫鷮伲?/span>包括耐氟康唑的克柔念珠菌、光滑念珠菌和白念珠菌耐藥株）具有抗菌作用，對所有檢測的曲霉菌屬真菌有殺菌作用。此外，伏立康唑在體外對其他致病性真菌也有殺菌作用，包括對現(xiàn)有抗真菌藥敏感性較低的菌屬，例如足放線病菌屬和鐮刀菌屬。

伏立康唑由輝瑞研發(fā)團(tuán)隊(duì)首先發(fā)現(xiàn)和研制，1990年開始申請專利。該品種包括片劑、注射劑、干混懸劑、膠囊劑多個(gè)劑型。作為系統(tǒng)用抗真菌藥的TOP1品種，伏立康唑原研藥國內(nèi)院內(nèi)銷售額峰值曾一度達(dá)到近40億元，近三年有所下滑，2022年銷售額26.5億元。伏立康唑干混懸劑為后續(xù)開發(fā)劑型，已先后在美國、歐盟、日本等130多個(gè)國家獲批上市。在中國，普利制藥的伏立康唑干混懸劑獲批上市前，僅有輝瑞的原研藥獲得上市許可。

小分子藥物離不開活性成分的合成，這里小編結(jié)合伏立康唑合成方法專利信息，繪制了一張伏立康唑合成方法專利技術(shù)路線地圖，送給大家。其中包含了伏立康唑合成方法的技術(shù)信息、法律信息、主要競爭對手、技術(shù)熱點(diǎn)等信息。

伏立康唑合成方法專利技術(shù)路線地圖

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從伏立康唑合成方法來看，由于伏立康唑具有兩個(gè)手性中性，直接定向合成難度較大，原研輝瑞公司在其最早的化合物專利中公開了伏立康唑的制備方法，使用柱層析進(jìn)行純化，但柱層析分離手性化合物難度大，時(shí)間成本高，并不是一個(gè)好的選擇，隨后魯?shù)蠈?shí)驗(yàn)室提出了使用R-(-)-10-樟腦磺酸為手性拆分劑，對伏立康唑消旋體進(jìn)行手性拆分的策略，被大部分申請人沿用至今。

雖然手性拆分策略早已公開，但還是有申請人對拆分純化步驟進(jìn)行了系列研究，旨在以更高效率，更低成本獲得伏立康唑的高品質(zhì)原料藥。如成都貝特藥業(yè)申請的CN201810069758.9，將伏立康唑R-(-)-10-樟腦磺酸鹽解離后使用甲叔醚或異丙醚進(jìn)行打漿結(jié)晶；華海藥業(yè)申請的CN201010508172.1在水和丙酮中進(jìn)行成鹽反應(yīng)實(shí)現(xiàn)拆分目的；而浙江誠意藥業(yè)在申請CN202010418609.5則在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步優(yōu)化，僅使用丙酮作為拆分溶劑。另外，拆分后的伏立康唑純化也有申請進(jìn)一步的研究，如海南復(fù)瑞生物在CN202110989364.7中，針對拆分后的伏立康唑純化進(jìn)行了優(yōu)化，采取60%叔丁醇水溶液對拆分后的伏立康唑進(jìn)行洗滌，后用碳酸鉀進(jìn)行析晶，可以較好地去除其中的殘留的手性異構(gòu)體。

輝瑞公司最早的化合物專利中使用的經(jīng)由氯代伏立康唑中間體制備伏立康唑消旋中間體的方案是申請人關(guān)注最多的合成路線，多個(gè)申請人圍繞氯代伏立康唑中間體的脫氯反應(yīng)進(jìn)行了研究，目前有效或?qū)徶械膶＠?，主要是中國地區(qū)申請人的研發(fā)成果，如南京易亨制藥在CN202011016898.3中使用Pd/C作催化劑、在甲酸銨存在下進(jìn)行氫化脫氫；山西麗彩藥業(yè)在CN202110789834.5中在CN202011016898.3的基礎(chǔ)上進(jìn)一步增加有機(jī)酸作為酸化劑；而海南錦瑞制藥則是使用鋅和醋酸原位制氫進(jìn)行脫氫反應(yīng)，后使用三乙胺堿化得到伏立康唑消旋中間體。

伏立康唑制備方法來看，其1-(5-F-嘧啶-6-基)-乙基-1基的引入是相關(guān)申請人重點(diǎn)的研究對象。主要策略包括：

01

利用其芳環(huán)芐位的H的酸性，拔氫后形成活性C負(fù)離子引入，如IN427CHE2005；

02

在芳環(huán)的芐位引入易離去的酯，通過金屬催化得到目前中間體，如IN2490CHE2009；

03

在芳環(huán)的芐位引入溴原子，利用利用格式反應(yīng)或reformatsky反應(yīng)得到目標(biāo)中間體，如IN2862CHE2007；

另外，針對氯代伏立康唑中間體嘧啶環(huán)上的氯，也有多個(gè)申請人進(jìn)行了優(yōu)化，如韓美藥品株式會(huì)社在KR1020070078439中將其替換為硫醚；東國藥業(yè)和Fng公分別其專利申請中將其替換為磺酸酯。另外揚(yáng)子江藥業(yè)還在C201510375647.7中對磺酸酯的引入條件進(jìn)行了優(yōu)化。

我國申請人還對合成路線的上游原料的制備條件優(yōu)化做了大量研究，主要是浙江海翔CN201010118357.1對4-氯-5氟-6-乙基-嘧啶的合成方法的開發(fā)；南京恒道CN201911263105.5利用連續(xù)流反應(yīng)對4-氯-5氟-6-乙基-嘧啶的合成方法的優(yōu)化；浙江華海CN201010244337.9對以4-氯-5氟-6-乙基-嘧啶為原料引入嘧啶官能團(tuán)反應(yīng)條件的優(yōu)化；北京聯(lián)苯醫(yī)藥CN201110406390.9、北京華禧聯(lián)合CN201310697807.0和浙江華海CN201610031465.2對以4-氯-5氟-6-(1-溴-1乙基)-嘧啶為原料引入嘧啶官能團(tuán)反應(yīng)條件的優(yōu)化；浙江華海對4-氯-5氟-6-乙基-嘧啶溴代條件的優(yōu)化等。目前在我國均處于專利權(quán)有效狀態(tài)。對于其他企業(yè)來說屬于較高風(fēng)險(xiǎn)技術(shù)方案。

除了上述類似的伏立康唑制備策略，還有一些差異化的伏立康唑制備方法專利制得注意。輝瑞公司、南京華威醫(yī)藥、普利醫(yī)藥、恒盛藥業(yè)等，開發(fā)了差異化較大的合成路線，詳見圖中左側(cè)部分的方案，此處不再贅述。目前其方案同樣處于專利權(quán)有效的狀態(tài)。

由于伏立康唑是由手性拆分得到，因此其手性異構(gòu)體雜質(zhì)會(huì)造成物料浪費(fèi)，基于此缺陷，重慶萊美隆宇藥業(yè)（CN201610426022.3）和浙江華海藥業(yè)（CN202080007221.5）給出了一定的解決方案，兩家企業(yè)分別使用堿、酸對伏立康唑手性異構(gòu)體進(jìn)行講解，使其恰好得到制備伏立康唑的兩個(gè)中間體，再兩個(gè)中間體進(jìn)行合成伏立康唑消旋中間體，拆分得到伏立康唑，形成手性雜質(zhì)的再利用方案。

除了上述技術(shù)信息外，從該技術(shù)路線地圖中還給出一些法律信息

01

綠色標(biāo)識(shí)的路線在我國境內(nèi)失效，屬于公知公用技術(shù)方案，研究者們可以放心使用。

02

橙色標(biāo)識(shí)的路線在我國境內(nèi)處于審中方案，如采用相同的方案則具有潛在的侵權(quán)風(fēng)險(xiǎn)，需要提前規(guī)避或通過提起公眾意見的形式阻止其專利授權(quán)。

03

紅色標(biāo)識(shí)的路線則是在我國境內(nèi)專利權(quán)有效的方案，如采用相同的方案則具有較大的侵權(quán)風(fēng)險(xiǎn)，必須進(jìn)行技術(shù)規(guī)避，或采取專利無效挑戰(zhàn)的形式使其專利無效。

一張好的專利分析地圖可以幫助企業(yè)更好地了解相關(guān)技術(shù)情況、識(shí)別法律風(fēng)險(xiǎn)和識(shí)別潛在的競爭對手，對企業(yè)的研發(fā)方向確定、市場決策具有重要的意義。