2023年5月23日，上交所決定終止對北京華昊中天生物醫(yī)藥股份有限公司（簡稱“華昊中天”）首次公開發(fā)行股票并在科創(chuàng)板上市的審核。

華昊中天是由唐莉博士、邱榮國博士于2002年創(chuàng)立的創(chuàng)新藥企業(yè)，曾于大連理工大學(xué)兼任教授。

大多數(shù)按照“標(biāo)準(zhǔn)五”申報科創(chuàng)板的醫(yī)藥公司，其新藥僅處于臨床階段。

但是華昊中天已經(jīng)有了一款創(chuàng)新藥獲批上市銷售。2021年3月，其1類新藥優(yōu)替德隆注射液，被正式批準(zhǔn)在中國市場上市銷售。

優(yōu)替德隆的是一款通過基因工程改造的埃博霉素（epothilones）衍生物，用于治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性晚期乳腺癌。

華昊中天采用了第五套上市標(biāo)準(zhǔn)申報科創(chuàng)板上市，即：

《上海證券交易所科創(chuàng)板股票發(fā)行上市審核規(guī)則（2020 年修訂）》第二十二條第二款第（五）項：“預(yù)計市值不低于人民幣 40 億元，主要業(yè)務(wù)或產(chǎn)品需經(jīng)國家有關(guān)部門批準(zhǔn)，市場空間大，目前已取得階段性成果。醫(yī)藥行業(yè)企業(yè)需至少有一項核心產(chǎn)品獲準(zhǔn)開展二期臨床試驗，其他符合科創(chuàng)板定位的企業(yè)需具備明顯的技術(shù)優(yōu)勢并滿足相應(yīng)條件?！?/span>

在收到證監(jiān)會第二輪問詢函并提交回復(fù)后，華中昊天撤回了上市申請，原因不得而知。但從問詢函中關(guān)于專利問題的回復(fù)，可窺其不足之處。

證監(jiān)會第一、二輪的問詢函，專利問題均占用了相當(dāng)篇幅。在第二輪中的追問更加具有深度和具體，然而回復(fù)函中的部分解釋蒼白無力，無法自圓其說，暴露了在新藥研發(fā)過程中專利布局策略的不足。

▼ 證監(jiān)會問

請發(fā)行人說明，化合物結(jié)構(gòu)專利在小分子藥物知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)體系中的重要程度。

公司是否在境外主要目標(biāo)市場申請化合物結(jié)構(gòu)專利，若是，說明未獲得授權(quán)的原因，若否，未申請的原因及合理性。

▼ 發(fā)行人

發(fā)行人的技術(shù)特點是基于合成生物學(xué)，對生物合成基因簇進(jìn)行定向改造或排列組合得到工程菌，再通過發(fā)酵產(chǎn)生新型次級代謝產(chǎn)物，并能夠通過修飾優(yōu)化獲得具備特殊功能的目標(biāo)化合物。利用合成生物學(xué)構(gòu)建工程菌是制備化合物的前置步驟。

基于獨特的技術(shù)路徑，優(yōu)替德隆與其他通過多步驟化學(xué)合成制備的小分子化學(xué)藥物不同的是，發(fā)行人可以通過改造工程菌及工程菌外的修飾優(yōu)化得到多種化合物，工程菌專利在發(fā)行人的知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)體系中發(fā)揮著核心作用。

即使化合物結(jié)構(gòu)專利到期，由于優(yōu)替德隆難以通過化學(xué)合成方法高效制備，且工程菌研發(fā)壁壘和技術(shù)難度較高，若缺乏生產(chǎn)工程菌，其他公司難以開發(fā)優(yōu)替德隆。

▼ 筆者評論

華中昊天在回復(fù)中強調(diào)工程菌的專利起到了核心保護(hù)作用，理由為優(yōu)替德隆難以通過化學(xué)合成方法制備，只能通過工程菌發(fā)酵的方式制備而成。

發(fā)行人申請了工程菌的專利，所以其他公司會由于缺乏工程菌，而難以制備獲得優(yōu)替德隆。

華中昊天的化合物專利為：

◆ 申請?zhí)枺篊N03103031.9

◆ 發(fā)明名稱為：一類新型埃坡霉素化合物及其制備方法和用途

◆ 申請日：2003年1月28日

◆ 專利到期日：2023年1月28日。

在此專利的說明書中，詳細(xì)記載了優(yōu)替德隆的制備方法，以及菌株的構(gòu)建方式。

即，其他公司完全可以根據(jù)這件專利中的記載制備優(yōu)替德隆。

從專利審查的規(guī)定來說，如果專利文本中沒有記載制備方法，則不符合充分公開的要求，也不可能獲得化合物的專利授權(quán)。

化合物專利的審查中，關(guān)于充分公開的要求為：化學(xué)產(chǎn)品發(fā)明，說明書中應(yīng)當(dāng)記載至少一種制備方法，說明實施所述方法所用的原料物質(zhì)、工藝步驟和條件、專用設(shè)備等，使本領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠?qū)嵤?。對于化合物發(fā)明，通常需要有制備實施例。

顯然，回復(fù)函中關(guān)于其他公司缺乏工程菌的解釋，是不成立的。其他公司是可以獲得制備獲得優(yōu)替德隆的。

那么，有沒有可能說明書中記載的制備方法，并不高產(chǎn)，會導(dǎo)致制備成本偏高？從而借助“高成本的制備方法”建立技術(shù)壁壘。

發(fā)行人在招股說明書中，公開了其產(chǎn)品的毛利率：

顯然，高達(dá)94%的毛利率，使得沒有研發(fā)成本的潛在仿制藥競爭對手，可以無視新藥的制造成本對利潤的影響。

▼ 證監(jiān)會

公司是否在境外主要目標(biāo)市場申請化合物結(jié)構(gòu)專利，若是，說明未獲得授權(quán)的 原因，若否，未申請的原因及合理性。發(fā)行人

截至本回復(fù)出具之日，發(fā)行人未在境外市場申請優(yōu)替德隆化合物專利，主要原因系早期優(yōu)替德隆專利申請時，公司處于發(fā)展初期，主要著眼于開發(fā)中國市場，且資金有限，在公司當(dāng)時的發(fā)展階段具有合理性。

…………

▼ 筆者評論

優(yōu)替德隆化合物專利于2003年提交國內(nèi)申請，假設(shè)通過PCT途徑僅向美國與歐洲提交申請，那么總花費大約10-15萬元人民幣。

但此費用并不是當(dāng)時一次性花費的，通過利用專利的流程環(huán)節(jié)的把控，可以將大部分的費用推遲到3年后發(fā)生。

例如，利用優(yōu)先權(quán)期限可以在1年后的2004年初提交PCT申請，下一個階段可以再推遲至2年半之后進(jìn)入美國歐洲，即申請專利費用的大部分可遲至2007年。

因此，以2003年的資金有限作為理由，是很難站得住腳的。

▼ 證監(jiān)會

公司在 2021 年才陸續(xù)申請工程菌、藥物晶型專利的原因，尚未授權(quán)的原因， 是否符合專利審查的一般時限，后續(xù)獲得專利授權(quán)是否存在實質(zhì)性障礙，預(yù)計獲得授權(quán)的時間。

公司在 2021 年才陸續(xù)申請工程菌、藥物晶型專利的原因。

發(fā)行人
………在優(yōu)替德隆注射液的后續(xù)研發(fā)過程中，發(fā)行人亦對生產(chǎn)優(yōu)替德隆的工程菌進(jìn)行了持續(xù)改良與創(chuàng)新。發(fā)行人目前用于工業(yè)化生產(chǎn)的新型高產(chǎn)工程菌系進(jìn)一步改造、優(yōu)化所得，與早期專利保護(hù)的工程菌存在較大的差異。發(fā)行人在 2021 年產(chǎn)品商業(yè)化時才陸續(xù)申請新型高產(chǎn)工程菌專利，實質(zhì)上是發(fā)行人延長專利保護(hù)期限的策略。

▼ 筆者評論

菌株的改良是連續(xù)的過程，常規(guī)的做法是每獲得一種新菌株后，提交專利申請，然后繼續(xù)進(jìn)行改造優(yōu)化，試圖獲得進(jìn)一步高產(chǎn)的菌株。

發(fā)行人自2003年申請專利后，在之后的18年內(nèi)幾乎沒有提交新的工程菌專利申請，在啟動IPO后才提交工程菌專利，難免被認(rèn)為是為了上市的目的而為之。

▼ 證監(jiān)會

工程菌專利和晶型專利尚未授權(quán)的原因，是否符合專利審查的一般時限？發(fā)行人經(jīng)發(fā)行人專利代理機構(gòu)確認(rèn)，根據(jù)其實踐經(jīng)驗，中國境內(nèi)發(fā)明專利從申請到授權(quán)的時長通常為 2-3 年，該時長會根據(jù)案件的實際情況及國家知識產(chǎn)權(quán)局的審查進(jìn)度有所不同，生物醫(yī)藥領(lǐng)域?qū)彶闀r間較長，通常為 4-5 年。

境外發(fā)明專利的授權(quán)周期通常為申請日起 2-4 年，該時長也會根據(jù)各國專利局的審查進(jìn)度有所不同。

截至本回復(fù)出具之日，發(fā)行人前述申請中的新型高產(chǎn)工程菌、藥物晶型專利的審查期限尚未超出專利代理機構(gòu)確認(rèn)的一般時限。

▼ 筆者評論

發(fā)行人申請的晶型專利為：

◆ 申請?zhí)枺?02180006310.2

◆ 發(fā)明名稱：優(yōu)替德隆半水合物單晶及其制備方法與應(yīng)用

◆ 申請日：2021年4月8日

作為幾乎唯一一件具有強保護(hù)作用的晶型專利，發(fā)行人在提交IPO申請時，此件專利處于未授權(quán)階段是極為不利的。

由于權(quán)利不確定，無法認(rèn)為優(yōu)替德隆可以獲得較長時間的市場壟斷，仿制藥可能在隨后的幾年內(nèi)蜂擁而入。

因此，更建議的做法應(yīng)該是充分利用國知局現(xiàn)行的優(yōu)審審查和預(yù)審審查制度，力爭短至3-6個月內(nèi)獲得專利授權(quán)，以增加IPO審核時的籌碼。

從2021年4月到2022年7月提交IPO，發(fā)行人足足有長達(dá)12個月時間處理完成此專利申請的審查，但卻任由其處于漫長的實審待提案中。

更是不知道從哪得來的醫(yī)藥領(lǐng)域?qū)＠麑彶橹芷陂L達(dá)4-5年的認(rèn)知。

值得注意的是，國知局已于今年3月28日發(fā)出了第一次審查意見通知書：

審查員給出的判斷是不具備創(chuàng)造性。

而在2個月后的今天，本專利仍然處于未答復(fù)狀態(tài)：

顯然，發(fā)行人在發(fā)明專利的處理上，沒有呈現(xiàn)出積極的狀態(tài)，好像不太想讓專利盡快獲得授權(quán)。

關(guān)于晶型專利的保護(hù)陳述上，發(fā)行人簡直將提交專利申請與獲得專利保護(hù)混為一談：

如果，此晶型專利在審查后被駁回了，無疑為后續(xù)重啟上市計劃雪上加霜。

IPO全面注冊制的時代，證監(jiān)會愈加注重以發(fā)明專利為核心衡量指標(biāo)，用于評判發(fā)行人的技術(shù)創(chuàng)新性，而華昊中天在專利布局的策略上是不太成功的，導(dǎo)致回復(fù)問詢函時處于被動的地位。

同時，其在專利相關(guān)的問詢答復(fù)中多處站不住腳，如果其在回復(fù)證監(jiān)會的問詢函時，尋求專利代理機構(gòu)的協(xié)助，可能會有明顯的不同。

IPO的過程中，很多公司僅聘請會計師事務(wù)所和律所進(jìn)行輔導(dǎo)，而專利代理機構(gòu)普遍缺位，這就出現(xiàn)了類似華昊中天公司這種情況，無論在準(zhǔn)備招股說明書還是回復(fù)證監(jiān)會的問詢函時，專利相關(guān)的論述漏洞百出。

期待在以后的IPO申報招股說明書中，越來越多的出現(xiàn)專利代理機構(gòu)的名字！

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